Isosorbide mononitrate 87

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ISOSORBIDE MONONITRATE: Package Insert et informations sur l'étiquetage ISOSORBIDE MONONITRATE - comprimé isosorbide mononitrate, libération prolongée Major Pharmaceuticals LA DESCRIPTION Isosorbide mononitrate (ISMN), un nitrate organique et le principal métabolite actif biologiquement de dinitrate d'isosorbide (ISDN), est un vasodilatateur avec des effets sur les artères et les veines. Chaque comprimé, pour l'administration orale, contient soit 30 mg, 60 mg ou 120 mg d'isosorbide mononitrate dans une formulation à libération prolongée. En outre, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silice colloïdale, le phtalate de diéthyle, l'huile de ricin hydrogénée, l'hydroxypropylcellulose, l'hypromellose, le monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, du talc et du dioxyde de titane. La formule moléculaire de l'ISMN est C 6 H 9 NO 6, et le poids moléculaire est de 191,14. Le nom chimique pour ISMN est de 1,4: 3,6-dianhydro-, D-glucitol 5-nitrate; le composé a la formule structurale suivante: ISMN est une poudre blanche, cristalline, un composé inodore qui est stable dans l'air et en solution, a un point de fusion d'environ 90 ° C et une rotation optique de + 144 ° (2% dans l'eau, 20 ° C). Le mononitrate d'isosorbide est librement soluble dans l'eau, l'éthanol, le méthanol, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action L'isosorbide mononitrate à libération prolongée en comprimé est une formulation de ISMN, le principal métabolite actif de dinitrate d'isosorbide à libération prolongée par voie orale; la majeure partie de l'activité clinique du dinitrate est attribuable à la mononitrate. La principale action pharmacologique de ISMN et tous nitrates organiques en général est la relaxation du muscle lisse vasculaire, produisant une dilatation des artères et des veines périphériques, en particulier celui-ci. Dilatation des veines favorise la mise en commun du sang périphérique, diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression en fin de diastole ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). relaxation artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la précharge, la réduction de la postcharge, et la dilatation coronaire reste indéfini. Pharmacodynamique Schémas posologiques pour les médicaments les plus utilisés de façon chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont en permanence supérieure à une concentration minimale efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-angineuse des nitrates en continu livrés. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient impossibles à distinguer du placebo au bout de 24 heures (ou moins) d'un traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance par escalade de dose, même à des doses bien supérieures à celles qui sont utilisées intensément, ont toujours échoué. Seulement après les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures a leur efficacité anti-angineuse été restauré. Isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée, lors de l'utilisation à long terme de plus de 42 jours dosés à 120 mg une fois par jour, a continué d'améliorer la performance de l'exercice à 4 heures et à 12 heures après l'administration, mais ses effets (bien mieux que le placebo) sont inférieures ou au mieux égal aux effets de la première dose de 60 mg. Pharmacokinetics et Métabolisme Après administration orale de MNIS sous forme de solution ou de comprimés à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales de l'ISMN sont atteints en 30 à 60 minutes, avec une biodisponibilité absolue d'environ 100%. Après administration intraveineuse, ISMN est distribué dans l'eau corporelle totale dans environ 9 minutes avec un volume de distribution d'environ 0.6-0.7 L / kg. Isosorbide mononitrate est d'environ 5% lié aux protéines plasmatiques humaines et est distribué dans les cellules du sang et de salive. Isosorbide mononitrate est principalement métabolisé par le foie, mais contrairement orale dinitrate d'isosorbide, il est soumis à un métabolisme de premier passage. Isosorbide mononitrate est effacé par dénitrification isosorbide et glucuronidation comme mononitrate, avec 96% de la dose administrée sont excrétés dans l'urine dans les 5 jours et environ 1% seulement éliminé dans les fèces. Au moins six composés différents ont été détectés dans l'urine, avec environ 2% de la dose excrétée sous forme inchangée et au moins cinq métabolites. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actif. La clairance rénale représente seulement 4% de la clairance corporelle totale. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de ISMN est d'environ 5 heures. La disposition de l'ISMN chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, la cirrhose du foie ou un dysfonctionnement cardiaque a été évaluée et jugée similaire à celle observée chez les sujets sains. La demi-vie d'élimination de ISMN n'a pas été prolongé, et il n'y avait pas d'accumulation du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique après administration orale multiple. La pharmacocinétique et / ou la biodisponibilité des isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée ont été étudiés chez des volontaires normaux et des patients après l'administration unique et de doses multiples. Les données de ces études suggèrent que la pharmacocinétique de l'ISMN administrés comme isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée sont similaires entre les volontaires normaux en bonne santé et les patients souffrant d'angine de poitrine. Dans les études à simple et à doses multiples, la pharmacocinétique de l'ISMN étaient proportionnelles à la dose de 30 mg et 240 mg. Dans une étude à doses multiples, l'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée de 60 mg et 120 mg (2 x 60 mg) a été évaluée chez des sujets ≥45 ans. Les résultats de cette étude indiquent qu'il n'y a pas de différences significatives dans l'une des variables pharmacocinétiques de ISMN entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les personnes plus jeunes (45 - 64 ans) pour la dose d'isosorbide mononitrate à libération prolongée de 60 mg. L'administration d'isosorbide mononitrate à libération prolongée de 120 mg (2 x 60 mg comprimés toutes les 24 heures pendant 7 jours) ont produit une augmentation proportionnelle à la dose de la Cmax et l'ASC, sans changement de T max ou de la demi-vie terminale. Le groupe des plus âgés (65-74 ans) a montré la clairance inférieure de 30% orale apparente (Cl / F) suivant la dose plus élevée, à savoir 120 mg, par rapport au groupe plus jeune (45-64 ans); Cl / F ne différait pas entre les deux groupes suivants de 60 mg de traitement. Bien que Cl / F était indépendante de la dose dans le groupe des plus jeunes, les plus âgés ont montré légèrement inférieur Cl / F suite à la 120 mg régime par rapport à la 60 mg régime. Les différences entre les deux groupes d'âge, cependant, ne sont pas statistiquement significatives. Dans la même étude, les femelles ont montré une légère (15%) réduction de la clairance lorsque la dose a été augmentée. Les femelles ont montré AUCs supérieur et C max par rapport aux hommes, mais ces différences ont été comptabilisés par les différences de poids corporel entre les deux groupes. Lorsque les données ont été analysées en utilisant l'âge comme variable, les résultats indiquent qu'il n'y avait pas de différences significatives dans l'une des variables pharmacocinétiques de ISMN entre plus âgés (≥65 ans) et les personnes plus jeunes (45-64 ans). Les résultats de cette étude, cependant, doivent être considérés avec prudence en raison du petit nombre de sujets dans chaque sous-groupe d'âge et par conséquent, le manque de puissance statistique suffisante. Le tableau suivant résume les paramètres pharmacocinétiques clés du ISMN après administration unique et à doses multiples de ISMN comme une solution orale ou isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée: Effets des aliments L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du ISMN après administration d'une seule dose de isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée de 60 mg a été évaluée dans trois études différentes impliquant soit un petit-déjeuner ou une haute teneur en calories, le petit-déjeuner riche en matières grasses. Les résultats de ces études indiquent que la prise concomitante de nourriture peut diminuer le taux (augmentation de la T max), mais pas dans la mesure (AUC) d'absorption de ISMN. Essais cliniques Des essais contrôlés avec isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée ont démontré une activité anti-angineuse après administration aiguë et chronique. L'administration de isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée une fois par jour, pris tôt le matin au lever, à condition qu'au moins 12 heures d'activité anti-angineux. Dans une étude parallèle contrôlée par placebo, 30, 60, 120 et 240 mg isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée ont été administrés une fois par jour pendant 6 semaines. Avant la randomisation, tous les patients ont rempli un de 1 à 3 semaines de la phase placebo en simple aveugle pour démontrer la réactivité du nitrate et le total exercice sur tapis roulant reproductibilité de temps. Des tests de tolérance d'exercice en utilisant le protocole de Bruce ont été menées avant et à 4 et 12 heures après la dose du matin les jours 1, 7, 14, 28 et 42 de la période en double aveugle. Isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée 30 et 60 mg (uniquement les doses évaluées aiguë) ont démontré une augmentation significative par rapport au départ du temps total de tapis roulant par rapport au placebo à 4 et 12 heures après l'administration de la première dose. Au jour 42, la dose de 120 et 240 mg d'isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée a démontré une augmentation significative du temps de tapis roulant totale à 4 et 12 heures après l'administration, mais le jour 42, les doses de 30 et 60 mg ne sont différentiables par rapport au placebo . Tout au long de l'administration chronique, rebond n'a pas été observée dans un groupe de traitement à libération prolongée isosorbide mononitrate. Les données regroupées de deux autres essais, en comparant isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée de 60 mg une fois par jour, RNIS 30 mg QID, et le placebo QID chez les patients souffrant d'angine chronique stable en utilisant un, en double aveugle, la conception de croisement à trois voies randomisée ont trouvé des augmentations statistiquement significatives dans les temps de tolérance d'exercice pour isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée par rapport au placebo à des heures 4, 8 et 12 et au RNIS à l'heure 4. Les augmentations dans l'exercice de la tolérance au jour 14, bien que statistiquement significatif par rapport au placebo, étaient environ la moitié de celle observée le jour 1 du procès. INDICATIONS ET USAGE Isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine due à une maladie de l'artère coronaire. Le début de l'action de orale mononitrate d'isosorbide est pas suffisamment rapide pour que ce produit est utile dans avorter un épisode angineux aigu. CONTRE-INDICATIONS Isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée sont contre-indiqués chez les patients qui ont montré l'hypersensibilité ou de réactions idiosyncrasiques à d'autres nitrates ou nitrites. AVERTISSEMENTS Amplification des effets vasodilatateurs du isosorbide mononitrate par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. La dépendance au cours du temps et de la dose de cette interaction n'a pas été étudiée. soins de soutien appropriés n'a pas été étudié, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate, avec l'élévation des extrémités et à l'expansion du volume central. Les avantages de l'ISMN chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu ou d'insuffisance cardiaque congestive ont pas été établies; parce que les effets de l'isosorbide mononitrate sont difficiles à mettre fin rapidement, ce médicament est déconseillé dans ces paramètres. Si isosorbide mononitrate est utilisé dans ces conditions, la surveillance clinique ou hémodynamique attention doit être utilisé pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie. PRÉCAUTIONS Général hypotension sévère, en particulier avec la posture debout, peut se produire avec de petites doses de même isosorbide mononitrate. Ce médicament ne doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peut être le volume réduit ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseur. Hypotension induite par isosorbide mononitrate peut être accompagné d'une bradycardie paradoxale et une augmentation angine de poitrine. thérapie Nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par la cardiomyopathie hypertrophique. Chez les travailleurs industriels qui ont eu exposition à long terme à des doses inconnues (probablement élevé) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Douleur thoracique, infarctus aigu du myocarde, et même la mort subite ont eu lieu pendant le retrait temporaire des nitrates à partir de ces travailleurs, ce qui démontre l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations à la routine, l'utilisation clinique de orale mononitrate d'isosorbide est pas connue. Information pour les patients Les patients doivent être informés que l'efficacité anti-angineuse d'isosorbide mononitrate comprimés à libération prolongée peut être maintenue en suivant scrupuleusement le calendrier de dosage prescrit. Pour la plupart des patients, cela peut être accompli en prenant la dose sur résultant. Comme avec d'autres nitrates, des maux de tête quotidiens accompagnent parfois un traitement avec isosorbide mononitrate. Chez les patients qui reçoivent ces maux de tête, les maux de tête sont un marqueur de l'activité du médicament. Les patients doivent résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant le calendrier de leur traitement avec isosorbide mononitrate, puisque la perte de maux de tête peut être associée à la perte simultanée de l'efficacité anti-angineuse. L'aspirine ou l'acétaminophène souvent soulage les maux de tête avec succès induit de mononitrate-isosorbide sans effet néfaste sur l'efficacité anti-angineuse isosorbide de mononitrate. Le traitement par isosorbide mononitrate peut être associée à des étourdissements au repos, surtout juste après la hausse à partir d'une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquente chez les patients qui ont également consommé de l'alcool. Interactions médicamenteuses Les effets vasodilatateurs de isosorbide mononitrate peuvent être additifs avec ceux d'autres vasodilatateurs. L'alcool, en particulier, a été trouvé pour présenter des effets additifs de cette variété. Marqué hypotension orthostatique symptomatique a été rapporté lorsque les bloqueurs de canaux calciques et les nitrates organiques ont été utilisés en combinaison. Les ajustements de dose soit de classe d'agents peuvent être nécessaires. Drogues / Interactions Laboratoire d'essai Nitrates et les nitrites peuvent interférer avec la réaction de couleur Zlatkis-Zak, provoquant faussement faibles lectures dans les déterminations de cholestérol sérique. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez les rats exposés à isosorbide mononitrate dans leur alimentation à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour pour les 6 premiers mois et 500 mg / kg / jour pendant la durée restante d'une étude dans laquelle les hommes ont été dosés jusqu'à 121 semaines et les femelles ont reçu des doses jusqu'à 137 semaines. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez les souris exposées à isosorbide mononitrate dans leur alimentation jusqu'à 104 semaines à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour. Isosorbide mononitrate n'a pas produit de mutations génétiques (test d'Ames, test du lymphome de souris) ou des aberrations chromosomiques (tests de lymphocytes et de micronoyau de souris humains) à des concentrations biologiquement pertinentes. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans une étude dans laquelle les rats mâles et femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 750 mg / kg / jour début, chez les hommes, 9 semaines avant l'accouplement, et chez les femelles, 2 semaines avant l'accouplement. DrugInserts fournit insert et étiquette de l'emballage des informations fiables sur les médicaments commerTadalafilés présentés par les fabricants à la Food and Drug Administration des États-Unis. Informations sur le package ne sont pas examinés ou mis à jour séparément par DrugInserts. Chaque entrée d'étiquette de l'emballage individuel contient un identifiant unique qui peut être utilisé pour sécuriser d'autres détails directement par les Instituts nationaux de la santé des États-Unis et / ou la FDA. Partager cette information sur les médicaments Aussi par ce fabricant recherches associées