Crème zovirax 46

+

Acyclovir Crème pour le traitement de l'herpès simplex labial: Résultats de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlé par véhicule, les essais cliniques multicentriques RÉSUMÉ crème Acyclovir a été disponible pour le traitement de l'herpès labial dans de nombreux pays en dehors des États-Unis depuis plus d'une décennie. La preuve de son efficacité provient de quelques petits essais cliniques menés dans les années 1980. Pour examiner plus en détail l'efficacité et l'innocuité de cette formulation, nous avons effectué deux, parallèlement,,, randomisée en double aveugle, les essais cliniques indépendants identiques véhicules contrôlés à grande échelle multicentriques. Les adultes en santé ayant des antécédents d'herpès labial fréquents ont été recrutés dans la population générale, un dépistage de l'admissibilité, randomisée également à 5 crème acyclovir ou le contrôle du véhicule, étant donné médicament à l'étude, et dit à un traitement auto-initié cinq fois par jour pendant 4 jours à compter dans les 1 h de l'apparition d'un épisode récurrent. Le nombre de patients qui ont traité une lésion était 686 dans l'étude 1 et 699 dans l'étude 2. Dans l'étude 1, la durée moyenne des épisodes était de 4,3 jours pour les patients traités avec de la crème acyclovir et de 4,8 jours pour ceux traités avec le contrôle du véhicule (rapport de risques HR 1,23 intervalle de confiance de 95 CI, 1,06 à 1,44 P 0,007). Dans l'étude 2, la durée moyenne des épisodes était de 4,6 jours pour les patients traités avec de la crème acyclovir et 5,2 jours pour ceux traités avec le contrôle du véhicule (HR 1,24 95 CI, 1,06 à 1,44 P 0,006). L'efficacité était apparente si le traitement a été initié au début (prodrome ou d'une lésion de l'érythème étape) ou tardive (papule ou stade vésiculaire). Il y avait une réduction statistiquement significative de la durée de la douleur des lésions dans les deux études. crème Acyclovir n'a pas empêché le développement de lésions classiques (progression des vésicules, des ulcères et / ou des croûtes). Les effets indésirables étaient légers et peu fréquents. Acyclovir (ACV) a été trouvé être efficace dans le traitement de l'herpès labial dans une variété de formulations et voies d'administration. VCA (5) pommade (Zovirax pommade) accélérer la guérison de l'herpès labial chez les patients immunodéprimés (22). administration par voie orale de 400 mg de VGG cinq fois / jour pendant 5 jours réduisait significativement l'excrétion du virus et le temps lésion de cicatrisation réduite et la durée de la douleur de la lésion chez le sous-groupe de patients qui ont commencé un traitement précoce (au stade prodromique ou d'une lésion d'érythème) (19) . VGG perorale administré en prophylaxie à 400 mg deux fois / jour réduit de manière significative la fréquence des épisodes récurrents et prévient l'érythème polymorphe de l'herpès associé (4. 8. 11). Démonstration de l'efficacité clinique de formulations topiques de médicaments antiviraux chez les patients immunocompétents a été difficile en raison de la variance marquée la gravité des lésions qui se produit, ce qui nécessite un grand nombre de sujets de la guérison naturelle rapide des lésions et de la difficulté à trouver une formulation de médicament topique qui facilite la pénétration de la peau sans provoquer une irritation cutanée excessive (15. 16. 20). Plusieurs études ACV pommade chez les sujets immunocompétents ont fourni des preuves rares d'efficacité dans cette population (1. 6. 13. 17). ACV a été montré pour pénétrer dans la peau humaine plus efficacement que dans une crème dans une formulation de pommade (3). Par conséquent, les données soutenant l'efficacité de la crème ACV ont été plus facilement obtenu, suffisante pour soutenir l'autorisation d'exercer dans les pays européens, même si les tailles des études étaient de petite taille (2. 7. 21) et un rapport négatif a été publié (9). Étant donné que les études originales de crème ACV qui ont été menées il y a 10 à 20 ans, il y a eu des progrès considérables dans notre compréhension de l'échantillon exigences de taille pour les études de l'herpès labial et les mesures les plus appropriées de résultats (12). L'utilisation d'un protocole plus robuste et moderne, nous avons réexaminé l'efficacité de la crème ACV dans deux essais cliniques indépendants. MATÉRIAUX (Cette recherche a été 8 au 12 avril 2001. présenté en partie à la 14e Conférence internationale sur la recherche antivirale, Seattle, Wash.) ET aperçu METHODES Étude. Deux indépendants, identiques, parallèles, randomisée, en double aveugle, contrôlé par véhicule, les essais cliniques multicentriques à grande échelle ont été menées pour comparer l'efficacité de la crème ACV par rapport au véhicule de la crème pour le traitement d'un épisode aigu de l'herpès labial chez les adultes immunocompétents (ZOVA3003 et ZOVA3004). Étude 1 a été menée dans 22 centres et l'étude 2 a été menée dans 23 centres, tous situés aux États-Unis. l'inscription de l'étude a commencé en Novembre 1997, et le dernier patient pour traiter une lésion a été en Juin 1998. Le protocole et la déclaration de consentement éclairé ont été examinés et approuvés par un examen institutionnel conseil central ou local avant chaque centres d'initiation. Etudie la population. Les patients ont été inclus dans ces études si elles avaient au moins 18 ans et en bonne santé générale. Les patients avaient une histoire clinique de l'herpès labial récurrent avec au moins trois épisodes de lésions typiques de l'herpès labial dans la dernière année. Les patients avaient des antécédents de symptômes prodromiques pendant plus de 50 épisodes de l'herpès labial avant et avait une histoire de plus de 50 de leurs épisodes d'herpès labial produisant des lésions classiques (à savoir la vésicule, l'ulcère, et / ou croûte dure). Un consentement éclairé écrit a été obtenu auprès de chaque patient avant l'entrée dans l'étude. Les patients ne sont pas autorisés à utiliser d'autres médicaments antiviraux, les médicaments anti-inflammatoires, des stéroïdes, ou des analgésiques au cours de la période de traitement, jusqu'à la guérison a eu lieu. L'utilisation de tous les agents topiques dans la zone traitée (y compris les cosmétiques, les baumes pour les lèvres, les écrans solaires, etc.) au cours de la période de traitement a été interdite jusqu'à ce que la guérison est survenue. perturbation mécanique (à savoir de lavage, autopiqueur, le rasage, etc.) de la zone prodromique ou d'une lésion a été interdite. Les patients ne sont pas inscrits dans les études si elles étaient enceintes ou qui allaitent, étaient immunodéprimés ou avaient reçu un traitement antiviral au cours des 4 semaines précédentes. médicament à l'étude. Crème VGG, 5, a été fourni dans des tubes en plastique blanc contenant 2 g de médicament. On a préparé le contrôle de la crème des véhicules dans des tubes identiques. Quatre tubes de crème ont été emballés dans une boîte unique pour chaque essai clinique randomisé nombre de médicaments. la crème et la crème véhicule VCA étaient identiques en apparence, l'odeur et la consistance. La formulation de véhicule contenait 40 propylèneglycol et 1 lauryl sulfate de sodium et était identique au produit actuellement commerTadalafilé en Europe. Étudier le design. Les patients ont été examinés pour déterminer l'histoire de l'herpès labial, la démographie et la conformité avec l'inclusion de l'étude et critères d'exclusion. Après le dépistage, les patients ont été assignés au hasard soit la crème ACV ou le groupe de traitement de la crème de véhicule selon un plan de randomisation générée par ordinateur. Le code aléatoire utilisé pour l'attribution de traitement était en double aveugle et maintenu par le promoteur au cours du procès. Les patients ont été chargés d'initier le traitement à 1 h de l'apparition des symptômes prodromiques soit (si prodrome a eu lieu) ou le premier signe clinique de l'herpès labial et de présenter à la clinique dans les 12 h suivant le début du traitement. Les patients qui présentaient des symptômes ou des signes de plus de 1 h dans la durée, les lésions intra-buccales, ou des lésions dans les narines ont été invités à ne pas entreprendre un traitement pour l'épisode en cours, mais d'attendre la prochaine récidive. Les patients ont été invités à appliquer un traitement à l'étude cinq fois par jour pendant 4 jours (20 applications au total plus de 96 h). Les patients ont été suivis quotidiennement à la clinique jusqu'à la guérison a eu lieu. L'étude a été poursuivie jusqu'à ce que le nombre de cibles de traitement ont été achevés. Les patients ont reçu l'ordre au moment du dépistage et la randomisation sur la façon de remplir une carte de journal, la progression de l'herpès labial de la scène, et enregistrer les événements marquants clés importants dans l'évaluation des résultats du traitement. Depuis un intervalle de temps pourrait écouler entre les instructions données à la randomisation et quand le traitement a été lancé, le livre de journal contenait des photographies des étapes de lésions d'herpès labial, ainsi que des instructions écrites. Sur la carte de journal, le patient était d'enregistrer la date et l'heure de début d'un épisode d'herpès labial, les dates et heures de chaque application de traitement, le stade de la lésion avant chaque application, de la gravité de la douleur et le changement dans la douleur par rapport à l'évaluation préalable ( à partir de numéro de dose 2), et la présence ou l'absence de tendresse. Toutes les évaluations des patients ont été réalisées avant l'application du médicament à l'étude et enregistrées dans le livre de journal. En outre, les sites d'étude ont contacté les patients tous les 2 à 4 semaines pour leur rappeler les procédures d'étude et qu'ils devraient commencer le traitement à 1 h de l'apparition des symptômes prodromiques et demander un rendez-vous clinique dans les 12 h suivant l'apparition. stade de la lésion a été évaluée comme suit: prodrome (symptômes, y compris des démangeaisons, des douleurs, des picotements, mais aucune preuve matérielle de la maladie par des inspections ou par palpation dans la zone d'application), macule (érythème dans la zone d'application), papule (toute élévation de la peau sans fluide dans la zone d'application), vésiculaire (blister, fluide rempli ou réduit, dans la zone d'application), en croûte (croûte molle ou dure dans la zone d'application), ou guéri (retour à la peau normale avec la cessation de signes ou de symptômes, y compris perte de croûte dure si une vésicule formée érythème résiduel peut être présent). La douleur a été évaluée par le patient en utilisant un ordinal (0 à 10) l'échelle, où 0 aucune douleur et 10 très douloureux. Bases de données. A chaque visite à la clinique, le clinicien et / ou le coordonnateur de l'étude observé au stade de la lésion et enregistrée cette évaluation sur les documents de base du site et le formulaire de rapport de cas (base de données observé clinicien), avant l'examen des entrées de patients dans la carte de journal ou de tout discussions avec le patient. Le patient a évalué indépendamment stade de la lésion et a enregistré cette information dans le journal du patient (base de données sur les patients évalués). Le clinicien et / ou le coordonnateur de l'étude ont ensuite discuté de la progression de l'épisode d'herpès labial avec le patient, a examiné le livre patients de journal, et a fait un troisième enregistrement des changements de scène des lésions sur la base des observations cliniques, l'enregistrement de journal, et les ajustements découlant de la discussion (base de données clinicien-évalué). évaluations d'efficacité. La mesure d'efficacité primaire était la durée de clinicien-évalué de l'épisode d'herpès labial. mesures d'efficacité secondaires étaient la durée de la douleur du patient-évalué, comme enregistré dans la carte des patients de journal, et la proportion de patients développant un classique herpès labial lésion (vésicules, ulcères, et / ou des croûtes). évaluations de la sécurité. L'innocuité et la tolérabilité de la crème ACV ont été évalués par l'évaluation de tout changement dans la fréquence et la nature des effets indésirables signalés pendant le traitement et la période de suivi d'un traité épisode d'herpès labial. Taille de l'échantillon. Une taille d'échantillon de 652 patients (avec deux bras de traitement: 326 traités avec de la crème VCA et 326 traités avec la crème du véhicule) a été estimé pour chaque étude pour parvenir à une puissance statistique de 0,80 à un niveau de signification bilatéral de 0,05 pour détecter un 0.5- différence de jour de la durée d'un épisode entre les bras de crème ACV et de traitement de véhicule, avec un écart type de 2,25 jours. Une procédure itérative a été utilisée pour estimer la taille de l'échantillon pour ces études. La procédure itérative a atteint la stabilité à une taille estimée de l'échantillon de 320 patients par groupe de traitement. Six autres patients ont été ajoutés à chaque bras de traitement pour permettre le blocage des traitements lors de la randomisation, résultant en une taille d'échantillon de 326 chacun pour la crème et de traitement de la crème du véhicule bras VCA. Il a été estimé qu'il faudrait au moins 1000 sujets à être projeté et randomisés à un groupe de traitement pour assurer que le traitement d'un total de 652 sujets ont terminé pour un seul épisode de l'herpès labial dans chaque étude. Cette overrandomization était nécessaire en raison de la nature épisodique de l'herpès labial. Méthodes statistiques. Si aucune vésicule formée, la durée de l'épisode a été mesuré à partir du début du traitement au retour à la peau normale avec la disparition des signes ou des symptômes. Si une vésicule formée, la durée de l'épisode a été mesuré à partir du début du traitement à la perte de croûte dure (érythème résiduel pourrait être présent après la perte de la croûte dure). Durée du patient évaluée de la douleur a été définie comme la période allant du début de la douleur à l'arrêt définitif de la douleur. la cessation définitive de la douleur a été le point dans le temps après lequel aucun score de douleur était supérieur à 1 pendant tout le reste de l'administration. Pour les deux mesures, résumés univariée (moyens, les erreurs types de la moyenne, les médianes, les minima et maxima) définis dans le plan de protocole et d'analyse ont été calculées et totalisées dans chaque groupe de traitement. Un test t sur deux échantillons a été réalisée pour comparer les durées moyennes (10). Pour l'analyse de soutien, une analyse temps-à-événement (analyse de survie) a été réalisée pour la durée de l'épisode d'herpès labial suivant la méthodologie de Kaplan-Meier et un modèle à risques proportionnels de Cox (5). RÉSULTATS Caractéristiques de la population étudiée. Un total de 1.051 patients ont été randomisés dans l'étude 1 et un total de 1028 patients ont été randomisés dans l'étude 2 (Fig. 1 et 2). Les patients qui ont traité un épisode d'herpès labial de durée connue au cours des études ont été incluses dans les analyses d'efficacité. Un total de 324 patients acyclovir traités et 346 patients traités par le véhicule ont été inclus dans l'étude 1 et 328 patients acyclovir traités et 343 patients traités par le véhicule ont été inclus dans l'étude 2. La randomisation et la disposition des patients dans l'étude 1. Données démographiques et maladie caractéristiques de résultats d'efficacité du groupe de traitement. La durée moyenne de clinicien-évalué de l'épisode d'herpès labial (tableau 2) était significativement plus courte chez les patients traités avec de la crème ACV par rapport aux patients traités avec la crème du véhicule dans chacun des deux essais cliniques (étude 1: rapport des risques 1.23, P 0,007 étude 2: dangers rapport 1,24, P 0,006). Parcelles des courbes de survie de Kaplan-Meier de la durée du clinicien-évalué de l'épisode d'herpès labial pour les deux études sont présentés sur la Fig. 3. Dans l'étude 1, les durées moyennes des épisodes d'herpès labial chez les patients atteints d'une durée connue étaient de 4,3 jours pour les patients traités avec de la crème et VCA 4,8 jours pour les patients traités avec la crème de véhicule (P 0,010). Dans l'étude 2, les durées moyennes des épisodes d'herpès labial chez les patients atteints d'une durée connue étaient de 4,6 jours pour les patients traités avec de la crème et VCA 5,2 jours pour les patients traités avec la crème de véhicule (P 0,007). L'analyse du parcours de la lésion et la comparaison des groupes de traitement en fonction du temps de guérison des vésicules (temps écoulé entre l'apparition de la perte vésiculaire de la croûte) a donné des résultats similaires (données non montrées). Il y avait une forte corrélation entre la durée de l'épisode d'évaluation clinicien par rapport à la base de données observé clinicien (r 2 0,98 et 0,99 pour les deux études). La corrélation entre l'évaluation clinicien et les valeurs d'évaluation des patients n'a pas été aussi forte (r 2 0,91 et 0,97). Kaplan-Meier courbes de survie de la durée du clinicien-évalué de l'herpès labial épisode pour l'étude 1 (A) et l'étude de 2 (B). Durée de l'herpès épisode labial clinicien-évaluée chez les patients ayant une durée connue de l'épisode La durée moyenne des patients évalués de la douleur (tableau 3) était significativement plus courte chez les patients traités avec de la crème ACV par rapport à celle des patients traités avec la crème de véhicule dans chacun des deux cliniques essais (étude 1: rapport de risques 1.20, P 0,017 étude 2: rapport de risques 1.21, P 0,014). Parcelles des courbes de survie de Kaplan-Meier de la durée de la douleur pour les deux études des patients évalués sont présentés sur la Fig. 4. Dans l'étude 1, les durées moyennes de la douleur étaient de 2,9 jours pour les patients traités avec de la crème et VCA 3,2 jours pour les patients traités avec la crème de véhicule (P 0,024). Dans l'étude 2, les durées moyennes de la douleur étaient de 3,1 jours pour les patients traités avec de la crème et VCA 3,5 jours pour les patients traités avec la crème de véhicule (P 0,027). Kaplan-Meier courbes de survie de la durée de la douleur pour l'étude 1 (A) des patients évalués et étudier 2 (B). Durée de la crème ACV de la douleur du patient-évalué n'a pas empêché le développement de lésions classiques (épisodes progressant vers la vésicule, l'ulcère, et / ou des données de stades de lésion de la croûte non représenté). Les résultats de sécurité. crème ACV a été bien toléré dans les deux études. L'incidence globale des effets indésirables était similaire chez les patients traités avec de la crème et ACV chez les patients traités avec la crème de véhicule (étude 1: 8 et 10, étudier respectivement 2: 10 et 9, respectivement). Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients utilisant soit la crème ACV ou de la crème de véhicule dans chaque étude étaient des maux de tête, fissurés lèvres et les lèvres sèches (tableau 4). Tous les autres événements indésirables sont survenus chez 1 des patients dans chaque groupe de traitement dans chaque étude. Aucun événement indésirable grave n'a été dans l'étude 1. Un événement indésirable grave a eu lieu dans l'étude 2: un patient traité avec la crème ACV a été hospitalisé avec des douleurs thoraciques, et l'événement a été considéré comme sans rapport médicament à l'étude. survenant plus fréquemment des effets indésirables chez les patients traités avec de la crème ACV ou d'un véhicule crème DISCUSSION Deux à grande échelle, essais contrôlés par placebo randomisées ont été menées, et nous avons démontré similaires et statistiquement très significatifs effets dans les deux études de crème ACV sur la durée de l'herpès épisodes labial et la durée de la douleur de la lésion. Ces résultats établissent clairement l'efficacité de la crème ACV sur cette maladie, qui avait déjà été examiné dans des essais à petite échelle (2. 7. 9. 21). Dans l'étude 1, la durée de l'épisode a été réduite de 0,5 jours (P 0,007) 10 et dans l'étude 2, la durée de l'épisode a été réduite de 0,6 jours (P 0,006) 12. La durée de la douleur de la lésion a été réduite de 0,3 jours dans l'étude 1 (9 P 0,017), et l'étude 2 a été réduit de 0,4 jours (P 0,014) 11. Fait à noter, les effets ont été observés à la fois chez les personnes qui ont traité leurs lésions à un stade précoce lésion, prodrome ou érythème, et dans ceux où la lésion était plus pathologiquement avancée, dans l'un de la fin du stagespapule, vésiculaire, ou un ulcère. Les conclusions de ce procès étaient très semblables à ceux d'une grande étude récente de la crème penciclovir (Denavir) pour le traitement de l'herpès labial (16). crème penciclovir réduit le temps médian jusqu'à la guérison de 0,7 jours (13 P et le traitement ont dû être initié dans 1 h du premier signe ou symptôme d'une crème ACV récidive. a été appliquée cinq fois / jour pendant 4 jours (20 doses), tandis que penciclovir crème a été appliquée neuf fois / jour pendant 4 jours (36 doses). durée de l'herpès épisode labial clinicien-évaluée chez les patients ayant une durée connue de l'épisode pour le début et la fin de l'initiation du traitement L'observation à la fois avec la crème ACV et la crème penciclovir que l'efficacité se produit indépendamment de stade de la lésion au début du traitement est paradoxal. Il est intuitif que l'interruption de la réplication du virus avant le développement des processus pathologiques majeurs dans l'épiderme serait plus susceptible de préserver la peau des dommages induite par le virus et abréger le cours de la lésion que l'application de le traitement à un stade ultérieur. Ce concept a reçu le soutien de deux essais cliniques antérieurs avec ACV perorale et idoxuridine topique dans le diméthylsulfoxyde qui ont montré que antiviral nucléosidique efficacité a été limitée aux patients qui ont commencé un traitement au stade de prodrome ou érythème lésion (18. 19). Une explication possible de l'écart entre l'ACV perorale et idoxuridine topique dans les études de diméthylsulfoxyde, d'une part, et les penciclovir et crème ACV essais sur l'autre est que la fourniture de médicaments sur le site de la réplication du virus était beaucoup plus efficace par voie orale la voie d'administration et du véhicule de diméthylsulfoxyde que des véhicules de crème (14). En conséquence, dans les deux premiers essais, ACV perorale et idoxuridine topique appliqué dans les stades des lésions précoces étaient immédiatement active avec l'activité clinique améliorée par rapport à une demande tardive alors que, en revanche, les médicaments dans les formulations de crèmes appliquées dans les stades des lésions précoces peuvent ne pas avoir pu pénétrer et d'atteindre le site cible et d'inhiber la réplication du virus à ce moment-là, au lieu de devenir actif à un instant ultérieur lorsque la lésion est plus avancée et la couche cornée a été perforé ou destroyedeffectively similaire à l'application d'un traitement à un stade de lésion tardive et donc donner le même bénéfice thérapeutique. REMERCIEMENTS Nous remercions Margaret Schultz et William Harris, Glaxo Wellcome Inc. pour le soutien administratif et les membres du Groupe d'étude Crème Acyclovir (acquisition de données): (étude 1) Richard Bath, Cincinnati, Ohio Joan Benz, Cedar Rapids, Iowa Scott Clark, Longmont , Colo. Alvin E. Fisher, Providence, RI John Frost, Rhinelander, Wis. Timothy Howard, Huntsville, Ala. Irwin Kerber, Dallas, Tex. Mark Kutcher, Chapel Hill, Caroline du Nord William Lang, San Francisco, en Californie. Lawrence Larsen, Salt Lake City, Utah Patricia Lee, Nassau Bay, Tex. Lisa Marr, Portland, Oregon. David Morris, Tulsa, Okla. R. Lamar Parker, Jr. Winston-Salem, Caroline du Nord Jerald Powers, Scottsdale, Ariz. Alan Resnik, Charlotte, Caroline du Nord Michele Reynolds, Dallas, Tex. Robert Roth, Chico, Californie. Gary Ruoff, Kalamazoo , Mich. et Stephan Sharp, Nashville, Tenn. (étude 2) David Bernstein, Cincinnati, Ohio Karl Beutner, Vallejo, en Californie. Mark Blatter, Pittsburgh, Pa. Cathlen Collins, Champaign, Illinois. Donald Angleterre, Eugene, OR. John Fling, Fort Worth, Texas. Gary Gross, Salem, en Virginie. David Gubin, Memphis, Tenn. Daniel Havlicheck, East Lansing, Michigan. John W. Henry III, Greer, SC Terry Jones, Bryan, Tex. Ronald Keeney, Raleigh , Caroline du Nord Robert Lapidus, Wheat Ridge, Colorado. James McCarty, Fresno, en Californie. Carl Mortiz, Boulder, Colo. John Murray, St. Petersburg, en Floride. Patrick Ottuso, Vero Beach, en Floride. Michael Siegel, Baltimore, Md. Stephen Tyring , Nassau Bay, Tex. Mervin Weerasinghe, Rochester, NY et Donna Zeide, West Palm Beach, en Floride. Cette étude a été financée en partie par une subvention de GlaxoSmithKline. FOOTNOTES Reçu le 20 Août 2001. Retourné pour la modification 29 Janvier 2002. Accepté 8 Avril 2002. Auteur correspondant. Adresse postale: Département de médecine, Faculté de médecine, Rm. 4B319, Université de l'Utah, 50 North médicale Dr. Salt Lake City, UT 84132. Téléphone: (801) 581-8804. Fax: (801) 585-3377. E-mail: woody. spruance hsc. utah. edu. RÉFÉRENCES Fiddian, A. P. et L. IVÁNYI. 1983. acyclovir topique dans la gestion de l'herpès labial récurrent. Br. J. Dermatol. 109: 321 -326. Fiddian, A. P. J. M. Yeo, R. Stubbings et D. Dean. 1983. Le succès du traitement de l'herpès labial avec acyclovir topique. Br. Med. J. 286: 1699 -1701. Freeman, D. J. N. V. Sheth et S. L. Spruance. 1986. L'échec de l'acyclovir topique (ACV) dans la pommade pour pénétrer la peau humaine. Antimicrob. Agents Chemother. 29: 730 -732. Vert, J. A. S. L. Spruance, G. Wenerstrom, et M. W. Piepkorn. 1985. Post-herpétique érythèmes polymorphes empêché avec acyclovir oral prophylactique. Ann. Interne. Med. 102: 632 -633. Harris, E. K. et R. Albert. 1991. Analyse de survie pour les études cliniques. Marcel Dekker, New York, N. Y. Raborn, G. W. W. T. McGaw, M. Grace, et L. Houle. 1989. L'herpès labial traitement avec acyclovir 5 pour cent pommade. Pouvez. Bosse. Assoc. J. 55: 135 -137. Raborn, G. W. W. T. McGaw, M. Grace, J. Percy et S. Samuels. 1989. L'herpès labial traitement avec acyclovir 5 crème aqueuse modifiée: un double aveugle, randomisée. Oral Surg. Med Oral. Pathol Oral. 67: 676 -679. Rooney, J. F. S. E. Straus, M. L. Mannix, C. R. Wohlenberg, D. W. Alling, J. A. Dumois, et A. L. Notkins. 1993. acyclovir oral pour supprimer fréquemment l'herpès labial récurrent: un essai clinique contrôlé par placebo en double aveugle. Ann. Interne. Med. 118: 268 -272. Shaw, M. M. King, J. M. Best, J. E. Banatvala, J. R. Gibson, et M. R. Klaber. 1985. Le défaut de crème acyclovir dans le traitement de l'herpès labial récurrent. Br. Med. J. 291: 7 -9. Sokal, R. R. et J. F. Rohlf. 1995. Biométrie: les principes et la pratique de la statistique dans la recherche biologique. W. H. Freeman, New York, N. Y. Spruance, S. L. 1993. chimiothérapie prophylactique avec acyclovir pour l'herpès labial récurrent de simplex. J. Med. Virol. 41 (Suppl 1.): 27 -32. Spruance, S. L. 1995. Herpes simplex labialis, p. 3 -42. Dans S. L. Sacks, S. E. Straus, R. J. Whitley, et P. D. Griffiths (ed.), La gestion clinique des virus de l'herpès. IOS Press, Amsterdam, Pays-Bas. Spruance, S. L. C. S. Crumpacker, L. E. Schnipper, E. R. Kern, S. Marlow, K. A. Arndt, et J. C. Dans l'ensemble, Jr. 1984. Au début, le traitement du patient à l'initiative de l'herpès labial avec acyclovir topique 10. Antimicrob. Agents Chemother. 25: 553 -555. Spruance, S. L. M. B. McKeough, et J. R. Cardinal. 1984. La pénétration de la peau de porc Guinée par l'acyclovir dans différents véhicules et corrélation avec l'efficacité d'une thérapie topique cutanée d'une infection par le virus de l'herpès simplex expérimental. Antimicrob. Agents Chemother. 25: 10 -15. Spruance, S. L. M. B. McKeough, K. Sugibayashi, F. Robertson, P. Gaede, et D. S. Clark. 1984. Influence de l'azone et de propylène-glycol lors de la pénétration de la trifluorothymidine à travers la peau et l'efficacité des différentes formulations topiques cutanées contre l'infection par le virus de l'herpès chez le cobaye. Antimicrob. Agents Chemother. 26: 819 -823. Spruance, S. L. T. L. Rea, C. Thoming, R. Tucker, R. Saltzman et R. Boon. 1997. penciclovir crème pour le traitement de l'herpès labial simplex. A, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo. Groupe d'étude thématique PENCICLOVIR collaborative. JAMA 277: 1374 -1379. Spruance, S. L. L. E. Schnipper, J. C. Dans l'ensemble Jr, E. R. Kern, B. Wester, J. Modlin, G. Wenerstrom, C. Burton, K. A. Arndt, G. L. Chiu et C. S. Crumpacker. 1982. Le traitement de l'herpès labial de simplex avec acyclovir topique dans le polyéthylène glycol. J. Infect. Dis. 146: 85 -90. Spruance, S. L. J. C. B. Stewart, D. J. Freeman, V. J. Brightman, J. L. Cox, G. Wenerstrom, M. B. McKeough, et N. H. Rowe. 1990. Une application anticipée de 15 topique idoxuridine dans le diméthylsulfoxyde raccourcit le cours de l'herpès labial simplex: un essai contrôlé par placebo multicentrique. J. Infect. Dis. 161: 191 -197. Spruance, S. L. J. C. B. Stewart, N. H. Rowe, M. B. McKeough, G. Wenerstrom et D. J. Freeman. 1990. Le traitement des récidives de l'herpès simplex labial avec acyclovir par voie orale. J. Infect. Dis. 161: 185 -190. Spruance, S. L. et G. Wenerstrom. 1984. pathogenèse de l'herpès labial simplex. IV. Maturation des lésions dans les 8 heures après l'apparition et les implications pour le traitement antiviral. Oral Surg. Med Oral. Pathol Oral. 58: 667 -671. Van Vloten, W. A. ​​R. N. J. Swart, et F. Pot. 1983. topique thérapie acyclovir chez les patients atteints d'infections orofaciales herpès simplex récurrentes. J. Antimicrob. Chemother. 12: 89 -93. Whitley, R. J. M. Levin, N. Barton, B. J. Hershey, G. Davis, R. E. Keeney, J. Whelchel, A. G. Diethelm, P. Kartus et S. J. Soong. 1984. Les infections causées par le virus de l'herpès simplex chez l'hôte immunodéprimé: histoire naturelle et de la thérapie acyclovir topique. J. Infect. Dis. 150: 323 -329. American Society for Microbiology